Sjemenke žižule su osušene i zrele sjemenke biljke jujube Rhamnaceae. Imaju funkciju hrane jetre, smiruju um, zadržavaju znoj i stvaraju tjelesne tekućine. U kliničkoj praksi se najčešće koriste za liječenje nesanice, konvulzija, aritmija, hipertenzije, hiperlipidemije i drugih bolesti. Njihovi farmakološki efekti su opsežni. Ovaj članak daje pregled hemijskih komponenti sadržanih u sjemenkama žižule, kao što su flavonoidi, saponini, alkaloidi i triterpenoidi, kao i terapijski mehanizam sjemenki žižule u liječenju nesanice regulacijom neurotransmitera i ekspresije hormona, regulacijom hipotalamusa{4}}{5}pituitarne koncentracije u hipotalamusnu koncentraciju. neurotransmitera, te poboljšanje imunološke funkcije i inhibiranje odgovora. Takođe predstavlja izglede za buduća istraživanja. Ključne riječi
Sjeme žižule; Kemijske komponente; nesanica; Mehanizam djelovanja
Sjeme žižule je osušeno i zrelo sjeme biljke žižule iz roda Ziziphus iz porodice Rhamnaceae. Bere se u jesen kada je potpuno zrela. To je uobičajena tradicionalna kineska medicina za smirivanje i izazivanje sna. Uglavnom je rasprostranjen u sjevernoj Kini, kao što su Hebei, Shaanxi, Liaoning, Henan, Shandong i Shanxi. Raste na sunčanim padinama ili na suvom i neplodnom tlu, često formirajući grmove. Sjeme žižule iz Xingtaija, provincija Hebei, posebno je poznato i ima najbolju efikasnost. Ima funkciju hrane jetre, smiruje um, umiruje duh i zadržava znoj. Trenutno se uglavnom koristi u kliničkoj praksi za sedativne i hipnotičke efekte, anti-konvulzivna, anti-aritmička, anti-ishemija miokarda, snižavanje krvnog pritiska, snižavanje lipida u krvi i jačanje imuniteta. Nesanica je postala uobičajena i česta{11}}bolest u modernom društvu, sa sve većom učestalošću iz godine u godinu, uzrokujući velike smetnje fizičkom i mentalnom zdravlju ljudi. Dugotrajna-nesanica može dovesti do pada fizičkog imuniteta, nedostatka energije tokom dana i uticati na učenje i radnu efikasnost. U ozbiljnijim slučajevima, nesanica može uzrokovati i emocionalne probleme kao što su depresija i anksioznost, pa čak i dovesti do pesimizma i apatije, uzrokujući tako pad pamćenja, neurasteniju, depresiju i druge bolesti. U savremenoj medicini liječenje lijekovima je jedna od glavnih metoda liječenja. Može direktno djelovati na centar za spavanje ljudskog tijela i poboljšati stanje nesanice kod pacijenata regulacijom neurotransmitera. Međutim, iako zapadna medicina ima brz početak i značajnu efikasnost,-dugotrajna upotreba je sklona ovisnosti o lijekovima i može uzrokovati toleranciju na lijekove kod pacijenata, što zahtijeva povećanje doze da bi se održala efikasnost, a može dovesti i do niza neželjenih reakcija. Sjemenke žižule, kao tradicionalna kineska medicina s dobrim sedativnim i hipnotičkim efektima, široko je poznata po svojoj djelotvornosti u liječenju nesanice u dugotrajnoj-kliničkoj praksi. Ima prednosti visoke sigurnosti, nema ovisnosti o lijekovima i tolerancije. Poslednjih godina naučnici u zemlji i inostranstvu sproveli su istraživanja o hemijskim komponentama i farmakološkim efektima semena žižule, dajući dragocene reference za dalji razvoj. Ove studije su uglavnom analizirale i raspravljale o hemijskim komponentama, farmakološkim efektima i mehanizmu liječenja nesanice sjemena žižule iz različitih perspektiva i metoda. Na osnovu istraživanja na Cloud platformi drevnih i modernih medicinskih slučajeva, upotrebe metoda analize velikih podataka, istraživanje je istražilo dijagnostičko razmišljanje i pravila lijekova tradicionalne kineske medicine za liječenje nesanice i otkrilo da sjemenke žižule i drugi tradicionalni kineski lijekovi igraju važnu ulogu u liječenju nesanice. Ove studije pružaju referencu za kliničke lijekove i postavljaju temelj za naknadno istraživanje mehanizama.
Drugo, neke studije su koristile moderne hemijske analize i metode mrežne farmakologije da identifikuju hemijske komponente sjemena žižule i predvidjele njihov potencijalni mehanizam protiv nesanice. Ove studije su otkrile da sjemenke žižule sadrže različite aktivne komponente, koje mogu poboljšati simptome nesanice regulacijom neurotransmitera, imunoloških citokina i funkcija hipotalamusa-hipofize-adrenalne osovine.
1 Hemijske komponente sjemena žižule
U prethodnom dijelu, posljednjih godina je sažet napredak istraživanja glavnih kemijskih komponenti sjemena žižule, kao što su flavonoidi, saponini, alkaloidi, triterpenoidi, te masne kiseline i aminokiseline koje one sadrže. Sedativno-hipnotičko ljekovito djelovanje sjemena žižule dolazi od njegovih bioaktivnih komponenti.
1.1 Flavonoidi Ukupni sadržaj flavonoida u sjemenu žižule je 0,95%. Flavonoidi su jedna od ključnih komponenti koje ispoljavaju sedativno-hipnotičko djelovanje u sjemenu žižule, i oni su vrsta polifenolnih jedinjenja široko prisutnih u prirodi. Njihove hemijske strukture su raznolike, ali generalno, skelet se sastoji od 15 atoma ugljika (C6-C3-C6) sa A i B prstenovima povezanim heterocikličkim piranskim prstenom. Istraživanja su pokazala da hemijska struktura ukupnih flavonoida u sjemenu žižule ima bogatu raznolikost, a glavne komponente uključuju flavonoidne glikozide rutinskog tipa, izoflavone i flavonol glikozide. Flavonoidni glikozidi s rutinom kao matičnim jezgrom u sjemenu žižule imaju važne fiziološke efekte. Do sada su u sjemenu žižule zabilježene 44 flavonoidne komponente, uključujući 31 flavonoid, 8 flavonola, 2 dihidroflavonoida, 5 antocijana, 18 flavonoida, 22 flavonoidna glikozida, 14 flavonola, 9 flavonola i 5 flavonola. Većina ovih flavonoidnih komponenti postoji u obliku flavonoidnih glikozida, uglavnom podijeljenih u dvije vrste: ugljični glikozidi i kisikovi glikozidi. Osim toga, postoji mala količina azotnih glikozida. Iz sjemena žižule je izolirano i identificirano više komponenti flavonoida, među kojima većinu čine flavonoidni glikozidi, a glavna aktivna tvar flavonoida je jedinjenje spinozina, koji je C-6 flavonoidni glikozid sa soforinom kao matičnim jezgrom. Tang Xueyan et al. izvršila strukturnu analizu i klasifikaciju 83 flavonoidna jedinjenja u sjemenu žižule i dobila rezultate koji su podijeljeni na 3 halkona, 5 dihidroflavonoida, 2 dihidroflavonola, 5 antocijana, 18 flavonoida, 22 flavonoida, glikozida flavonoida, flavonola 9, flavonola 5, izoflavoni. Postoje jedinjenja kao što su flavonoid (swertish), 6''-feruloilspinozin, izoviteksin, itd. (vidi sliku 1).
1.2 Saponini Ukupni sadržaj saponina u sjemenkama žižule je 0,0916%. Komponente saponina sjemena žižule uključuju dvije vrste: tetra{3}}ciklične triterpenoide i penta{4}}ciklične triterpenoide. Trenutno je identifikovano 30 vrsta komponenti saponina iz sjemena žižule. Li Xu et al. su pokazali da su komponente saponina također glavni aktivni sastojci sjemenki žižule zbog njegovih sedativnih-hipnotičkih, anti-anksioznih i anti-depresivnih efekata. Među njima, žižula saponin A (JuA) može ubrzati brzinu početka spavanja, produžiti vrijeme spavanja, poboljšati kvalitetu sna, a žižula saponin A uključena je u "Kinesku farmakopeju (2020. izdanje)" kao važan pokazatelj za kontrolu kvaliteta materijala sjemenki žižule. Saponin žižule spada u tetra{15}}cikličke triterpenoidne saponine, a po strukturi je relativno bliska efektivnim komponentama saponina u ginsengu, notoginseng, itd. Saponini koji se ekstrahuju iz sjemena žižule su žižula saponin A (jujuboside A), žižula saponin B (žižula jujuboside A1), Saponin B1 (žižubozid B1), žižula saponin C (jujubozid C) i žižula saponin D (žižubozid D) (vidi sliku 2). Guo Sheng je u svom istraživanju inovativno izdvojio i identificirao dva spoja, žižula saponin I i žižula saponin II, iz tkiva mezofila plodova žižule. Liu Pengpeng i dr. su prvi izdvojili i potvrdili postojanje žižule saponina III u mezofilu plodova žižule. Saponini tipa dammarane- koje predstavlja JuA su najzastupljenija vrsta komponenti saponina u sjemenu žižule. Trenutno je iz sjemena žižule izolovano više jedinjenja saponina, a njihova matična jezgra pripadaju saponinima tipa dammarane-, koji su izvedeni iz komponenti saponina.
1.3 Alkaloidi Komponente alkaloida u sjemenu žižule imaju relativno visok sadržaj. Osim obilnih saponina sjemenki žižule i flavonoida, alkaloidne komponente u sjemenu žižule su posebno značajne. Trenutno je 26 alkaloida uspješno izolovano i identificirano iz sjemena žižule. Ovi alkaloidi su uglavnom klasifikovani u četiri kategorije: pirol alkaloidi, indol alkaloidi, izohinolinski alkaloidi i ciklični peptidni alkaloidi. Prvi alkaloidi izolovani iz sjemena žižule bili su lizikamin (iz Vajian ljiljana) i spoj T32329 (iz Juzirine). Ostali alkaloidi uključuju N-metil babaoin, alkaloid žižule, alkaloid magnolije, itd. Seme žižule takođe sadrži cikličke peptidne alkaloide: Sanjoinin A (frangufolin, koji je takođe poznat kao alkaloid lista Euonymus), Sanjoinine D, Sanjoinine G1, Sanjoinin G1, itd. Sanjoinin E (nuciferin, takođe poznat kao alkaloid lotosovog lista), sanjoinin Ia (nornuciferin, takođe poznat kao desmetil alkaloid listova lotosa), sanjoinin K (koklaurin, takođe poznat kao desnorotacioni hengzhou evodia alkaloid) itd. (vidi sliku 3).
1.4 Triterpenoidi Sjemenke žižule sadrže bogatu količinu tetra{1}}cikličkih triterpenoidnih saponina, a pentaciklički triterpenoidni saponini su također široko rasprostranjeni u žižuli. Ova karakteristika je važan faktor koji doprinosi jedinstvenom kiselkastom ukusu žižule. Glavni triterpenoidi u sjemenkama žižule su triterpenoidi tipa flavonoida-, kao što su betulinska kiselina, betulin i ceanotska kiselina. Lee et al. bili su prvi koji su uspješno izolovali različita jedinjenja iz plodova žižule, uključujući betulinsku kiselinu (S10), betulol (S11), ceanotnu kiselinu (S12) i dva jedinjenja kumaroil estra (S13 i S14), koja svi pripadaju jedinjenjima tipa flavonoida-. Osim toga, izolovali su betulinsku kiselinu (S18) i njenu keto kiselinu (S19), kao i dva druga jedinjenja kumaroil estra (S20 i S21), koja pripadaju jedinjenjima tipa betulin-. Wang Jianrong i dr. su prvi dobili metil betulinat (metil betulinat) iz sjemena žižule (vidi sliku 4). He Feng et al. koristio je kolonsku hromatografiju na silika gelu za pročišćavanje i odvajanje sjemenki žižule i dobio novo jedinjenje, 2, 3 -dihidroksi- metilester 20(29)-en-28-ocikoične kiseline, nazvan metilester alfitolne kiseline, koji također pripada triterpenoidima jujube.
1.5 Isparljivo ulje kore sjemenki žižule Jia Ying et al. otkrili su da hlapljivo ulje dobiveno iz kore sjemenki žižule superkritičnom ekstrakcijom CO2 također ima sedativno i hipnotičko djelovanje na miševe. Glavne komponente sirovog hlapljivog ulja sjemenki žižule uključuju metil eikozen-9-ester, metil palmitat, metil eikozen-11-ester i metil stearat, itd. Ove tvari imaju antioksidativna svojstva i mogu se acilirati u tijelu da formiraju endogeni ogljikovodioksid (LA). OLA je endogeni induktor sna koji ima funkciju regulacije sporotalasnog sna i izazivanja fiziološkog sna.
1.6 Ostale komponente Osim gore navedenih glavnih supstanci, sjemenke žižule sadrže i razne masne kiseline i steroidna jedinjenja kao što je karoten, kao i jedinjenja fenolne kiseline poput ferulne kiseline, vitamina i polisaharida žižule. Neke od ovih supstanci imaju odlična antioksidativna svojstva. Xu Wenxiang et al. optimizirao proces ekstrakcije koristeći Box-Behnken metodu i sproveo istraživanje i detekciju antioksidativnog efekta na različitim obrađenim sjemenkama žižule koristeći tri antioksidativne metode. Rezultati su pokazali da polisaharidi imaju dobru sposobnost doniranja vodonika- i posjeduju antioksidativna svojstva. Zhou Wenwen i dr. otkrili su da aktivne komponente odgovorne za antioksidativni učinak u sjemenkama žižule uključuju ukupne saponine i ukupne flavonoide, između ostalog. Osim toga, sadrži i 7 esencijalnih elemenata u tragovima za ljudsko tijelo kao što su Fe, Mn, Zn, Se i 8 esencijalnih aminokiselina kao što su tirozin, metionin, valin i treonin. Ove supstance predstavljaju važnu materijalnu osnovu za stvaranje niza farmakoloških efekata sjemenki žižule.
2. Mehanizam kiselog sjemena žižule u liječenju nesanice
Nesanica, kao čest poremećaj spavanja, subjektivno je iskustvo u kojem osoba ostaje nezadovoljna trajanjem i kvalitetom sna, čak i kada postoje adekvatne mogućnosti za spavanje i u pogodnom okruženju za spavanje. Klinički se manifestira kao poteškoće u uspavljivanju, poteškoće u održavanju sna, smanjena kvaliteta sna i smanjeno trajanje sna, zajedno sa simptomima kao što su gubitak pamćenja i smanjena pažnja. U liječenju ovog poremećaja, trenutne metode uglavnom uključuju kognitivno bihevioralno liječenje i liječenje zapadnom medicinom. Međutim, kognitivno bihejvioralna terapija je operativno teška jer je stepen promjene kognitivnih predrasuda pacijenata o nesanici teško kontrolisati i traje dugo. Iako na tržištu postoji mnogo vrsta hemijskih lijekova koji imaju hipnotičko djelovanje, većina njih se primarno ne koristi za liječenje nesanice, uključujući agoniste benzodiazepinskih receptora, agoniste receptora melatonina i antidepresive sa hipnotičkim efektima, a ovi lijekovi su skloni ovisnosti i zloupotrebi tokom upotrebe. U ovom procesu liječenje tradicionalne kineske medicine ima značajan klinički značaj zbog svojih jedinstvenih prednosti. Osim toga, neke studije su sumirale i procijenile hemijske komponente sjemena žižule i njihov mehanizam liječenja nesanice kroz metode pregleda i komparativne analize, kao što je prikazano na slici 6.
Ove studije pokazuju da ekstrakt sjemenki žižule ima karakteristike više-komponenti, više-meta i više-puteva u liječenju nesanice, a njegova efikasnost i sigurnost su potvrđene kroz kliničku praksu.
2.1 Regulacija neurotransmitera i ekspresije hormona Sadašnja istraživanja pokazuju da je pojava nesanice povezana sa abnormalnostima u centralnom nervnom sistemu, autonomnom nervnom sistemu i endokrinom sistemu. Neke studije su konstruisale modele nesanice kod miševa analizom i određivanjem sadržaja neurotransmitera kao što su 5-hidroksitriptamin (5-HT), noradrenalin (NE), dopamin (DA), glutaminska kiselina (Glu) i -aminomaslačna kiselina (GABA) koja može značajno da prouzrokuje semičnu kiselinu (GABA). produžite ukupno vrijeme spavanja i vrijeme spavanja s brzim pokretima očiju tokom dana, kao i ukupno vrijeme spavanja i vrijeme spavanja bez-brzih pokreta očiju tokom noći. Ulje sjemenki žižule pokazuje očite sedativne i hipnotičke učinke u eksperimentima na miševima. Posmatranjem njegove aktivnosti, ustanovljeno je da ulje sjemenki žižule može efikasno smanjiti broj spontanih aktivnosti miševa, što ukazuje na njegovo značajno sedativno djelovanje. Osim toga, ulje sjemenki žižule može značajno skratiti latenciju sna uzrokovanu graničnom dozom pentobarbital natrijuma kod miševa, a također produžiti njihovo trajanje sna. Kada se dobije doza pentobarbital natrijuma ispod praga, ulje sjemenki žižule također može povećati broj miševa koji zaspu, dodatno potvrđujući njegov hipnotički učinak. Istraživači su otkrili da prah sjemenki žižule može značajno produžiti vrijeme spavanja izazvano pentobarbital natrijumom kod miševa i povećati sadržaj 5-HT u mozgu miševa. 5-HT je neurotransmiter blisko povezan sa spavanjem, a promjene u njegovom sadržaju direktno utiču na kvalitet sna. Kada se sadržaj 5-HT u centralnom nervnom sistemu poveća, to može uzrokovati smanjenje vremena buđenja miševa, povećanje sporo-spavanja (SWS), a smanjenje 5-HT je povezano s nesanicom i promjenama raspoloženja. Istraživači su koristili proteomičku analizu razlika u ekspresiji proteina hipotalamusa i bioinformatičke metode kako bi istražili potencijalni mehanizam intervencije lijekova na san, a rezultati su pokazali da aktivne komponente saponina A i B sjemenki žižule uglavnom mijenjaju sadržaj 5{{41}HT i GABA u ljudskom tijelu kako bi promijenili kvalitetu sna{19}}Njihovi inhibitori neurotransmitera u ljudskom tijelu su sadržaji HT i GABA. niske, mogu se javiti depresija i nesanica, a oni su uključeni u regulaciju emocija i procesa spavanja. Oba su rastvorljiva u lipidima{45}i mogu ući u moždano tkivo kroz krvno{62}}moždanu barijeru i vršiti regulatorne efekte na nervne ćelije. Unos saponina A i B sjemenki žižule može uzrokovati različitu ekspresiju proteina blisko povezanih sa stanicama, intervenirati u aktivnosti nervnih stanica i utjecati na ekspresiju određenih neurotransmitera. Prethodne studije su pokazale da neki DE proteini imaju blisku vezu sa spavanjem i zdravljem mozga u tijelu. U neuronskim stanicama, diferencijalna ekspresija proteina Rab8 može regulirati ekspresiju GLUT4 proteina, čime utječe na proces metabolizma glukoze u neuronskim stanicama, što ima važan utjecaj na san. Utvrđeno je da unos saponina A ili B sjemenki žižule uzrokuje značajne razlike u DE proteinima u uskim spojevima stanica. Ovi srodni DE proteini su uglavnom koncentrirani u procesu čvrstog spajanja ćelija, što odražava da uzimanje lijeka može imati utjecaj na krvno{65}}moždanu barijeru i njenu propusnost, čime se ostvaruje pomoćni efekat spavanja. Saponini A sjemenki žižule, spinotenin i apigenin mogu imati sedativno i hipnotičko djelovanje. Veliki broj literature izvještava o djelovanju šisandrina A protiv nesanice. Hidrolizirani produkti šisandrina A mogu formirati vodonične veze sa ostacima 2-Thr2667 i 2{70}}Thr229 na GABAA{75}} djeliću sediranja, a time i sedhybinerskom efektu. Spinozin, kao reprezentativna komponenta flavonoida u šisandri, može značajno povećati hipnotički efekat pentobarbitalom{81}}indukovanog smanjenja latencije spavanja i produžiti vrijeme spavanja. Njegov mehanizam djelovanja može se postići putem 5-HT receptorskog sistema. 6-Hydroxyflavone se kombinuje sa -aminobuternom kiselinom (GABA) i mijenja sadržaj GABA. Osim toga, apigenin ima blagi sedativni učinak. Sedativni molekularni mehanizam spinozina usko je povezan s regulacijom GABA i 5-HT receptora. Xiong Chaohua et al. istraživao mehanizam šisandre i šisandre chinensis u liječenju nesanice. Na osnovu aktivnih sastojaka ova dva i odgovarajućih povezanih ciljeva nesanice, rezultati istraživanja kroz izgradnju mreže su pokazali da šisandra sadrži različite sedativne i anksiolitičke aktivne sastojke. Među njima, glikozidna jedinjenja mogu inhibirati centralni nervni sistem miševa, regulisati parametre spavanja, neurotransmitere i receptore miševa, čime se povećava vreme i dubina sna. Nedavne studije su otkrile da je gen SLC6A4 usko povezan sa efikasnošću spavanja pacijenata sa primarnom nesanicom. Varijacija ovog gena može dovesti do abnormalne ekspresije proteina 5-hidroksitriptamin transportera (5-HTT). Sintaza dušikovog oksida (NOS) je ključni enzim prisutan u neuronima, koji može sintetizirati signalnu molekulu dušikovog oksida (NO). NO igra važnu ulogu u fiziološkom i patološkom prijenosu signala i također je jedan od neurotransmitera koji utječu na san. U procesu regulacije ciklusa spavanja i buđenja, NO ima efekat promicanja sna. Kada se NO u tijelu poveća, dolazi do umora i pospanosti, a prekomjerni NO može direktno oštetiti moždano tkivo. Štaviše, regulatorni mehanizam NO je takođe povezan sa ponašanjem nalik anksioznosti i efektima neuroinflamatorne zaštite kod miševa koji nemaju san. Prema analizi obogaćivanja KEGG puteva, tradicionalni kineski lijekovi kao što je šisandra mogu ispoljiti svoje efekte protiv nesanice kroz različite mehanizme kao što su cGMP-PKG signalni put, kalcijum signalni put, signalni put estrogena, AMPK signalni put i PI3K-Akt signalni put. Među njima, hipokampalni NO/cGMP/PKG signalni put može voditi signale bola. Inhibiranje ovog signalnog puta može zaštititi neurone i imati pozitivan utjecaj na san. S druge strane, PI3K-Akt signalni put je važan intracelularni signalni put koji funkcionira aktiviranjem nizvodnih efektora. Studije su pokazale da ovaj put igra regulatornu ulogu u kognitivnim oštećenjima uzrokovanim nedostatkom sna. Konkretno, aktivacija PI3K/Akt nakon deprivacije sna će biti inhibirana, a ekspresija PI3K/Akt signalnog puta može se pojačati kako bi se poboljšao kvalitet sna. Stoga, ekstrakt šisandre može regulisati ekspresiju različitih neurotransmitera i hormona kako bi regulisao ravnotežu spavanja i budnosti i imao efekte protiv nesanice.
2.2 Regulacija promjena u koncentraciji neurotransmitera hipotalamusa-hipofize-adrenalne osovine Schisandra može ispoljiti svoje efekte regulacijom hipotalamusa-hipofize-nadbubrežne osovine, imunološke funkcije i koncentracije neurotransmitera monoamina. Fang Shude i dr. istražuje kako ekstrakt alkohola šisandre može ispraviti disfunkciju hipotalamusa-hipofize-nadbubrežne ose regulacijom ekspresije melanocit-stimulirajućeg hormona (MCH) i oreksina A (Oreksin-A) u hipotalamusu i na taj način poboljšati strukturu spavanja. Istraživanje je pokazalo da etanolni ekstrakt sjemena žižule može značajno povećati broj ćelija koje pozitivno eksprimiraju MCH-, površinsku gustinu i optičku gustoću, dok istovremeno smanjuje broj, površinsku gustinu i optičku gustoću Orexin-A{14}}pozitivne ekspresije gena za ekspresiju MCH, a istovremeno smanjuje ekspresiju MCH gena i povećava Orexin{15}}A gen. Ovi rezultati pokazuju da etanolni ekstrakt sjemenki žižule djeluje na poboljšanje sna regulacijom ekspresije MCH i Orexin-A u hipotalamusu. Gama-aminomaslačna kiselina (GABA) je ključni inhibitorni neurotransmiter u centralnom nervnom sistemu, široko rasprostranjen u centralnom nervnom sistemu, i igra važnu inhibitornu ulogu u sinapsi. Ovaj neurotransmiter ima različite biološke funkcije, uključujući anti-anksioznost, antikonvulzive, analgetike i regulaciju endokrinih funkcija. Istraživanje je pokazalo da flavonoidni glikozidi u žižuli mogu produžiti vrijeme spavanja posredovano natrijumom barbiturne kiseline, povećati sadržaj GABA u mozgu miševa i biti povezano sa smanjenjem sadržaja Glu i ekspresijom N-metil-D-aspartatnih receptora, a flavonoidni receptor hipokamodina pacova pojačava ekspresiju subkamopala hipokamodina pacova. neurona. 6-hidroksiflavon u žižuli ima jak afinitet prema benzodiazepinskim/GABA receptorima, a utječući na sadržaj GABA, poboljšava san. Dekocija žižule može skratiti latenciju spavanja pacova, produžiti vrijeme spavanja i povećati ekspresiju BDNF proteina, što pomaže u poboljšanju anksioznosti-ponašanja uzrokovanih snom. Xie Yan je potvrdio u studiji Tianwang Buxin Dana da ukupni saponini žižule mogu promijeniti sadržaj Glu, GABA neurotransmitera i receptora u moždanoj kori i hipokampusu starijih pacova koji pacove nesanice, a ekstrakt žižule može poboljšati ekspresiju Gi/o proteina, putem}}cAMP{KA{34 aktivnosti 5-HT1A receptora u mozgu, čime se produžava spor{42}}vrijeme spavanja. Eksperimentalni rezultati su pokazali da žižula može uzrokovati smanjenje sadržaja PKA, dok inhibitor Gi/o proteina može inhibirati ovu pojavu. U međuvremenu, inhibitor 5-HT1A receptora nema efekta na ovaj fenomen. Ovo dokazuje da žižula zaista ispoljava svoj efekat kroz cAMP-PKA put, a Gi/o protein je njen uzvodni signalni molekul. Stoga, žižula pojačava ekspresiju Gi/o proteina i stupa u interakciju s cAMP-PKA putem, što dovodi do inhibicije sadržaja PKA, smanjenja stanja budnosti, povećanja ekspresije 5{{55}HT1A receptora, pokretanja električnih aktivnosti mozga povezane sa sporim{{61}3talasima 36 dugog spavanja, i}wave sporo{ produžava san.} Ovo je od velikog značaja u kliničkom liječenju starijih pacijenata sa nesanicom. Xu Feifei et al. otkrili da vodeni ekstrakt žižule i dangshanensis takođe mogu regulisati odnos GABA/Glu, produžiti vreme spavanja, regulacijom serotoninskog sistema u hipotalamičnom tkivu, povećavajući sadržaj 5-HT; i reguliše sadržaj Glu i GABA u hipokampalnom tkivu, održavajući ravnotežu homeostaze između ekscitatornih i inhibitornih neurotransmitera, čime se postiže efekat poboljšanja nesanice. Ukratko, žižula može značajno poboljšati nesanicu praćenu anksioznošću regulacijom citokina i neurotransmitera kao što su GABA, Glu i BDNF, a alkaloidi žižule imaju određenu efikasnost u sedaciji i hipnotičkim efektima. Sun Yan je otkrio da su upotrebom alkaloida žižule u kombinaciji sa saponinom anksiolitički i sedativni efekti značajno pojačani, te je pretpostavio da je njegov mehanizam ublažavanja depresije i smirivanja uma povezan s povećanjem sadržaja 5-HT i NE; Yang Yi je primijetio da su tjelesna težina, učestalost autonomne aktivnosti i unos šećerne vode kod miševa s kroničnom stresnom depresijom koji su koristili alkaloide žižule koji su koristili alkaloide žižule bili značajno veći od onih kod miševa koji ih nisu koristili, sa smanjenom aktivnošću enzima MAO-A i MAO-B i povećanim sadržajem neurotransmitera monoamina, što je dokazalo da alkaloidi žižule mogu utjecati na spavanje i sadržaj žižule i HT-a. hipnotički efekti. U eksperimentima zajedničkih intervencija na miševima, neke studije su otkrile da saponini žižule A i B imaju značajnu interakciju sa spirodinom. Kombinovana upotreba šisandrina A i B i spinozina može značajno poboljšati kvalitet spavanja miševa. Ovo poboljšanje se postiže aktiviranjem VLPO centra za spavanje i smanjenjem nivoa aktivnosti VTM centra uzbuđenja. Ova kombinovana intervencija može povećati ekspresiju c-Fos proteina u lateralnom preoptičkom jezgru hipotalamusa. c-Fos je marker neuronske aktivacije, što ukazuje da šisandrini A i B kao i spinozin imaju hipnotičku aktivnost. Kombinovana upotreba više komponenti pokazuje sinergistički efekat u ovim eksperimentima. Ova sinergija se uglavnom postiže promicanjem aktivacije GABA puta, regulacijom ravnoteže između centra za spavanje i centra uzbuđenja, i na taj način poboljšavajući kvalitet sna. Ovo otkriće daje nove ideje i smjernice za budući razvoj lijekova ili zdravstvenih dodataka s hipnotičkim efektima.
2.3 Poboljšanje reakcije na suzbijanje imunološke funkcije: Ekstrakt sjemenki žižule može ublažiti utjecaj nesanice na tijelo poboljšanjem imunološke funkcije. To je zato što nedostatak sna dovodi do pada imunološke funkcije tijela, što se manifestuje kao neravnoteža T limfocita i abnormalna ekspresija pro-inflamatornih faktora. Ekstrakt sjemenki žižule može povećati rezultate okomitih i horizontalnih pokreta kod pacova, kao i indeks timusa, indeks slezene, te povećati nivoe NK ćelija, CD4, CD4/CD8, i smanjiti nivo CD8, značajno snižavajući nivoe IL-2, IL-3}, IL1} i TF{1} pacova, čime se pomaže u ispravljanju neuro{17}}endokrinog-imunoregulatorne disfunkcije i ublažavanju poremećaja spavanja. Wu Nansheng et al. pokazao da dekocija sjemenki žižule može smanjiti oslobađanje inflamatornih faktora inhibiranjem NF-κB puta i regulacijom ravnoteže podskupova limfocita, inhibirati neuro-upalne odgovore hipokampusa, ublažiti neuroinflamaciju i smanjiti spavanje i time poboljšati nervni poremećaj{4} u učenju oštećenja pamćenja. Studije su pokazale da i potpuna i nepotpuna deprivacija sna može inhibirati imunološku funkciju miševa u različitom stupnju. Ovo se postiže pokretanjem redukcije CD{21}} T ćelija, inhibiranjem lučenja specifičnih antitijela i izazivanjem promjena u obrascu citokina. T limfociti su nezamjenjiva važna komponenta imunološke funkcije tijela. Odnos CD4+/CD8+ je jedan od ključnih indikatora za mjerenje regulacije imunog sistema, a svaka promjena ove vrijednosti, bilo da se radi o povećanju ili smanjenju, ukazuje na poremećaj u funkciji ćelijske imunosti. Posljednjih godina, više studija je pokazalo da kvalitet sna ima značajan utjecaj na broj podskupina T limfocita. Naročito nedostatak sna i izostanak sna brzog pokreta očiju (REM) mogu dovesti do smanjenja broja podskupina T limfocita. Među T limfocitima, originalni CD4+ T limfociti imaju sposobnost diferencijacije u Th1 i Th2. Ove dvije vrste pomoćnih T ćelija igraju jedinstvenu ulogu u imunološkom sistemu. Među njima, markeri Th1 ćelija, kao što je IL-2, ne samo da pojačavaju baktericidnu aktivnost makrofaga, već što je još važnije, oni su glavni pozitivni regulatorni citokini koje luče T limfociti. Ovi citokini igraju ključnu ulogu u imunim odgovorima protiv -tumorskih i -infekcija. Nasuprot tome, Th2 pomoćne T ćelije uglavnom proizvode IL-6. Ovaj citokin može stimulirati rast i diferencijaciju B stanica, čime se pojačava intenzitet humoralnih imunoloških odgovora. Odnos ravnoteže između TNF-, IL-1, IL-2 i IL-6, odnosno omjer IL2/IL6, ključni je indikator koji odražava ravnotežu između Th1 i Th2, i usko je povezan sa ukupnom imunološkom funkcijom. Intervencijom sa ekstraktom sjemenki žižule kod pacova bez sna{98}}ustanovljeno je da su indeks slezine, indeks timusa, aktivnost limfocita slezene i aktivnost NK ćelija pacova modelne grupe značajno smanjeni. Udio CD4+ T limfocita i omjer CD4+/CD8+ T limfocita također je značajno smanjen, dok je udio CD8+ T limfocita značajno povećan. Pored toga, nivoi TNF-, IL{{108}1, IL-2 i IL-6 su značajno povećani. To ukazuje da nedostatak sna dovodi do imunološke disfunkcije u tijelu, izazivajući stresno stanje i rezultira povišenim nivoom inflamatornih faktora u serumu. Međutim, nakon intervencije s ekstraktom sjemenki žižule, situacija se značajno popravila. Indeks slezine, indeks timusa, aktivnost limfocita slezene i aktivnost NK ćelija su značajno poboljšani, a podskupine T limfocita su se vratile u ravnotežu. Istovremeno, nivoi citokina kao što su TNF-, IL-1, IL-2 i IL-6 su također značajno smanjeni. Ovo pokazuje da sjemenke žižule mogu regulirati ravnotežu podskupina limfocita, inhibirati oslobađanje inflamatornih faktora i na taj način poboljšati imunološku disfunkciju uzrokovanu nedostatkom sna. 2.4 Poboljšanje metaboličkih puteva na molekularnom nivou Ekstrakt sjemenki žižule može također regulisati metabolizam energije hipotela i metabolizam livera, poboljšati metabolizam lučenje serumskih metabolita. Pacijenti koji pate od nedovoljnog sna iskusit će metaboličke promjene, uključujući metabolizam aminokiselina, energetski metabolizam, metabolizam lipida, itd. Tkivo jetre ima nezamjenjivu ulogu u nastanku i razvoju nesanice. Zhang Yu et al. istraživali su mehanizam djelovanja sjemenki žižule za liječenje Alchajmerove bolesti i poremećaja nesanice na osnovu mrežne farmakologije i molekularnog spajanja. Otkrili su da ključne aktivne komponente sjemena žižule imaju dobre efekte vezivanja s važnim terapijskim ciljevima za liječenje AD i SD. Neke studije su koristile hloropropilalanin (PCPA) da induciraju model nesanice i identificirale su potencijalne biomarkere povezane sa pacovima koji pacove nesanice, skriningom 18 serumskih diferencijalnih metabolita u uzorcima krvi, hipokampusa i jetre. Rezultati su pokazali da sjemenke žižule mogu značajno promijeniti 15 metabolita hipokampusa. Eksperimentalni rezultati su pokazali da je ekstrakt sjemenki žižule imao značajnu ulogu u modelu. Mogao bi ublažiti stepen nekroze ćelija jetre i poboljšati morfologiju moždanih ćelija. Daljnja analiza je otkrila da je ekstrakt sjemenki žižule pokazao svoje djelovanje prilagođavanjem niza metaboličkih puteva, uključujući metabolizam d-glutamina i d-glutamata u serumu i hipokampusu, metabolizam alanina, aspartata i glutamata, te biosintezu arginina. Osim toga, ekstrakt je također prilagodio biosintezu fenilalanina, tirozina, triptofana u serumu i jetri, te metabolizam nikotinske kiseline i nikotinamida. Neke studije su razjasnile mehanizam protiv nesanice sjemena žižule u regulaciji budnosti i sna na molekularnom nivou, koristeći tehnologiju integrativne farmakologije bez označavanja ćelija za uspostavljanje modela povezanih s ciljevima vezanim za spavanje i korištenjem molekularnog spajanja zasnovanog na višestrukim metodama detekcije kako bi se dokazalo da 8 alkaloida alkaloida, 4 aktivne komponente Jujube i 4 aktivne komponente u1. aktivnost agonista ili antagonista na 5HT receptorima. Druge srodne studije zasnovane na mrežnoj farmakologiji i molekularnom povezivanju istraživale su mehanizam djelovanja dekocije sjemenki žižule u liječenju nesanice, otkrivajući da liječenje nesanice sjemenkama žižule uključuje višestruke ciljeve i signalne puteve, koji mogu poboljšati nesanicu smanjenjem upale i regulacijom neurotransmitera u tijelu, a studija je pokazala da su fiziološke funkcije žučnih kiselina uključene u tijelo. metabolizam i regulacija nivoa holesterola. Komponente sjemenki žižule mogu regulirati sintezu, lučenje i metabolizam žučnih kiselina, čime se poboljšavaju abnormalnosti funkcije jetre uzrokovane nesanicom i drugim bolestima. Ispoljavanje efekta protiv nesanice ekstrakta sjemenki žižule neodvojivo je od njegove sposobnosti da reguliše lučenje serumskih metabolita. Metabolomska istraživanja pomažu da se sveobuhvatno razumije odnos između serumskih metabolita i srodnih signalnih puteva. Konkretno, metabolizam tirozina, metabolizam glicerofosfolipida i metabolizam nikotinske kiseline i nikotinamida igraju ključnu ulogu u nastanku i razvoju nesanice. 3, 4-dihidroksifenilglikol, kao proizvod tirozinskog regulacijskog metabolizma, ima značajan uticaj na regulaciju spavanja i metabolizma. mozak. Učestvuje u noradrenergičkoj funkciji, koja je ključna za održavanje normalnog ciklusa spavanja i buđenja. Glicerofosfolipidi su prekursori neurotransmitera i mogu aktivirati centralnu kolinergičku funkciju, a njihove su metaboličke aktivnosti usko povezane s kvalitetom sna, pomažući u poboljšanju opadanja funkcije mozga uzrokovanog problemima sa spavanjem. Štaviše, metabolizam nikotinske kiseline i nikotinamida igra ključnu ulogu u regulaciji unutrašnje ravnoteže ljudskog tijela. Ove dvije supstance mogu aktivirati osovinu koenzima I i koenzima II, čime se pojačava regulacija ekspresije gena za enzim 3 povezanog sa regulatorom tihih informacija, što pomaže u poboljšanju kvaliteta sna i može imati pozitivan značaj za prevenciju i liječenje dugotrajnih poremećaja spavanja. Dugotrajni poremećaji spavanja mogu dovesti do smanjenja ekspresije gena za enzim 3 povezanog sa regulatorom tihih informacija. Primjena ekstrakta sjemenki žižule može suprotstaviti ovaj proces regulacijom lučenja serumskih metabolita, ispoljavajući na taj način svoj učinak protiv nesanice. Ovo otkriće pruža naučnu osnovu za primjenu sjemena žižule u poboljšanju kvaliteta sna, a također nudi nove ideje za razumijevanje patogeneze nesanice i pronalaženje učinkovitih metoda liječenja.
