Aescineje klasa jedinjenja triterpenoidnih saponina ekstrahiranih iz osušenih, zrelih sjemenki stabla divljeg kestena (Aesculus hippocastanum), tradicionalnog kineskog lijeka. Preparati s escinom kao aktivnim sastojkom uglavnom uključuju liofilizirani prašak za injekcije natrijum escinata, liniment natrijum escinata, gel spoja natrijum escinata i tablete natrijum escinata. Trenutne kliničke indikacije za preparate escina su cerebralni edem, otekline uzrokovane traumom ili operacijom, te bolesti s poremećenim venskim povratom. Uz kontinuirani napredak istraživanja u posljednjih nekoliko godina, intravenski preparati escina se danas široko koriste u kliničkoj primjeni za liječenje bolesti kao što su cerebralno krvarenje i cervikalna spondiloza. Postoje i izvještaji o njegovoj upotrebi u liječenju edema uzrokovanih poremećajima limfne drenaže, s boljom djelotvornošću kada se koristi u kombinaciji s drugim lijekovima.
1. Protuupalni efekti i mehanizmi
Protuupalni efekti escina su slični onima deksametazona, ali je njegovo djelovanje duže. Nema značajnog utjecaja na indeks slezene (SI), indeks timusa (TI), kapacitet proliferacije stanica slezene (PS), broj limfocita (LC) ili serumski faktor nekroze tumora- (TNF-) kod eksperimentalnih životinja. escin ne povećava značajno nivoe lučenja kortikosteroida u serumu, niti podstiče apoptozu imunih ćelija u slezeni i timusu; stoga, njegov antiinflamatorni efekat ne zavisi od lučenja kortikosteroida.
U studijama o uticaju escina na stopu preživljavanja miševa sa endotoksemijom izazvanom lipopolisaharidom-, escin je inhibirao oslobađanje grupe visoke{1}}grupe 1 (HMGB1) iz makrofaga, snižavao nivoe TNF- , IL{1} ph u {7} IL inhibirao NF-κB aktivaciju i poboljšao stopu preživljavanja miševa. Nadalje, antioksidativna aktivnost escina pojačava njegov antiinflamatorni kapacitet. escin može povećati aktivnosti mijeloperoksidaze, superoksid dismutaze (SOD) i glutation peroksidaze (GSH{{15}Px), smanjiti nivoe inflamatornih faktora kao što su NO, TNF- i IL-1 u serumu, smanjiti ekspresiju i funkciju endoidnog receptora glukokortiksa u glukokortiku miševa i produžavaju njihov opstanak. Lokalna primjena escina značajno inhibira karagenanom-indukovani edem šape kod pacova, sa izraženijim efektom nakon prethodnog tretmana deksametazonom; može značajno inhibirati ksilenom{21}}indukovani edem uha kod miševa, s boljom efikasnošću od samog deksametazona; može inhibirati histaminom izazvano povećanje vaskularne permeabilnosti kože, ali s manjom učinkovitošću od deksametazona; značajno inhibira subakutnu granulomatoznu upalu izazvanu vatom, s boljom djelotvornošću od deksametazona. Eksperimenti pokazuju da escin može značajno inhibirati povećanje inflamatornih faktora kao što su PGE2, TNF- i IL-1, a njegov učinak može biti povezan s uključenošću glukokortikoidnih receptora.
escin može značajno inhibirati eksudaciju u upalnim tkivima i smanjiti njihovu permeabilnost, pokazujući značajne efekte na edem i oštećenja u različitim tkivima. Studije su potvrdile da visoke{1}}doze escina mogu značajno inhibirati povećanje permeabilnosti krvne-retinalne barijere uzrokovane ishemijom/reperfuzijom kod pacova, smanjiti edem retine i efikasno inhibirati edem retine i oštećenje vida. Kombinirana primjena escina i triamcinolona ima sinergistički zaštitni efekat protiv ishemije/reperfuzijske povrede krvne{4}}retinalne barijere; kombinacija značajno smanjuje propusnost krvne-retinalne barijere nakon ishemije, dok male doze -escina ili triamcinolona sami nemaju takav efekat. Nadalje, kombinovana primjena može promovirati ekspresiju proteina čvrstog spoja okludina, suzbijajući oštećenje krvne-retinalne barijere i značajno poboljšavajući terapeutski efekat.
U liječenju alergijske upale, eksperimenti su otkrili da niska-doza prednizona u kombinaciji s tretmanom aescinom može značajno smanjiti oticanje šape na životinjskim modelima artritisa, smanjiti infiltraciju sinovijalnih inflamatornih stanica, inhibirati hiperplaziju sinovijalne kosti i eroziju kostiju, smanjiti serumske nivoe{1} i{1} TNF,{1} IL-6, i smanjuju nuspojave visokih-doza hormona. escin može dozirano-zavisno inhibirati kožne alergijske reakcije. Kod eksperimentalnih životinja koje su primale 5 mg/kg escina oralno, alergijske kožne reakcije su bile značajno potisnute drugog dana, uz značajno smanjenje opsega crvenila i otoka kože. Njegov antialergijski efekat može biti povezan sa putevima glukokortikoidnih receptora. Što se tiče alergijske upale dišnih puteva, natrijum-escinat može inhibirati aktivaciju i degranulaciju mastocita u koži miša, spriječiti infiltraciju tekućine u tkiva i smanjiti reakcije preosjetljivosti tipa I; također inhibira upalu plućnog tkiva, smanjuje nakupljanje leukocita, eozinofila, IL-5 i IL-13 u alveolama, smanjuje upalne odgovore dišnih puteva i smanjuje intenzitet odgođenih reakcija preosjetljivosti tipa I.
2. Antitumorski efekti i mehanizmi
Sve veći dokazi sugeriraju da brojni mali molekuli, kao što su različiti inflamatorni molekuli, faktori transkripcije, molekuli adhezije, protein aktivator 1 (AP-1), hemokini, CRP, COX-2, IL, 5-lipoksigenaza (5-LOX), MMPs, transkripti NF-κn, transkripti NF-κn (STAT3), TNF i VEGF, igraju važnu ulogu u razvoju hroničnih bolesti kao što su upale i tumori. aescin može spriječiti ili odgoditi pojavu kroničnih bolesti kao što su tumori inhibiranjem ovih upalnih puteva. Više osnovnih studija je potvrdilo da escin može ubiti ćelije raka kroz različite mehanizme.
2.1. Sinergistički antitumorski efekti hemoterapijskih lijekova
Studije su otkrile da escin može poboljšati antitumorske efekte kemoterapeutskih lijekova i preokrenuti rezistenciju na više lijekova. escin može povećati osjetljivost ćelija raka na citokine i hemoterapeutske lijekove, inducirati zaustavljanje ćelijskog ciklusa, promovirati apoptozu u ćelijama karcinoma pankreasa, pojačati-inhibicijski efekat gemcitabina na ćelije raka pankreasa i efikasno inhibirati i proliferirati ćelije raka. Njegov mehanizam može biti povezan sa inhibicijom aktivacije NF-κB i njegovih reguliranih genskih proizvoda. escin također može poboljšati efikasnost lijekova za kemoterapiju protiv ekstrahepatičnog holangiokarcinoma putem puta glikogen sintaze kinaze-3 / -katenin (GSK3 / -katenin) i reverzne rezistencije na više lijekova zavisnu od P-glikoproteina.
2.2 Indukcija zaustavljanja ćelijskog ciklusa tumora i apoptoze aescin može povećati proizvodnju reaktivnih vrsta kisika, smanjiti potencijal mitohondrijalne membrane i povećati oslobađanje citokroma C, inducirajući apoptozu u stanicama raka mokraćne bešike i inhibirajući rast tumora mokraćne bešike. Nadalje, može blokirati STAT3 signalni put, inhibirati uzvodnu aktivaciju JAK1 i JAK2, smanjiti STAT3-regulirane genske proizvode kao što su ciklin D1, B-ćelijski limfom/leukemija-2 gen (Bcl-2), B{10} limfom/leukemija-XL gen (Bcl-XL), survivin, gen mijeloične leukemije-1 (Mcl-1) i VEGF, promovišu cijepanje poli(ADP-riboze) polimeraze (PARP), inhibiraju proliferaciju ćelija i promovišu primarne ćelije raka jetre. escin može inducirati apoptozu u stanicama holangiokarcinoma putem mehanizama kao što su ometanje ćelijskog ciklusa i puteva zavisnih od mitohondrijalne kaspaze, povećanje omjera Bax/Bcl-2 i povećanje aktivnosti reaktivnih vrsta kisika. aescin može zaustaviti G2-M faznu tranziciju, povećati agregaciju ćelija raka u pre-G1 fazi i vezivanje aneksina V, aktivirati kaspazu-9/3, povećati PARP cijepanje i nivoe Bax proteina i smanjiti nivoe anti-apoptotičkih proteina kao što su Bcl-2, proteini koji inhibiraju apoptozu i survivin. Također može inducirati stvaranje reaktivnih vrsta kisika (ROS), što dovodi do abnormalnog potencijala mitohondrijske membrane i na kraju izaziva apoptozu u stanicama karcinoma ljudskih bubrežnih stanica.
2.3 Inhibicija angiogeneze tumora Natrijum escin može inhibirati proliferaciju i migraciju endotelnih ćelija, potisnuti vitalnost endotelnih ćelija i inducirati apoptozu endotelnih ćelija. Njegov anti-angiogeni efekat je vjerovatno povezan sa direktnim djelovanjem na endotelne ćelije. U endotelnim ćelijama, escin može efikasno inducirati sintezu holesterola, što dovodi do smanjenja integriteta aktinskog citoskeleta. Ova promjena značajno smanjuje ćelijski odgovor na TNF- stimulaciju, smanjuje migraciju stanica, smanjuje permeabilnost jednoslojnih endotelnih stanica i inhibira transkripciju NF-κB signalnog puta, što rezultira smanjenjem ekspresije TNF- - efektora.
2.4 Inhibicija invazije tumora i metastaza aescin ima inhibitorni efekat na invaziju i metastaziranje različitih ćelija raka, uključujući trostruko{1}}negativni rak dojke. aescin može inhibirati invaziju i metastaziranje ćelija melanoma, značajno smanjiti ekspresiju fosforilirane ekstracelularne kinaze regulirane signalom-(p-ERK) i inhibirati ekspresiju NF-κB i represora nuklearnog transkripcionog faktora κB (IκB). Egzogeni dodatak makrofagnog hemokinskog liganda 16 (CXCL16) može smanjiti inhibitorni efekat escina na migraciju ćelija raka. aescin može inhibirati fosforilaciju fokalne adhezione kinaze (FAK)/serin/treonin protein kinaze (Akt), smanjiti aktivaciju CXC-tipa hemokinskog receptora 6 (CXCR6)/CXCL16, smanjiti nivo ekspresije CXCL16 i inhibirati ekspresiju TMC16{1} lučenje sCXCL16, na kraju inhibirajući migraciju i invaziju AGS ćelija adenokarcinoma želuca.
3. Neuroprotektivni efekti: aescin također može ukloniti slobodne radikale kisika, zaštititi ishemijom/reperfuzijom-oštećeno nervno tkivo i promovirati njegov funkcionalni oporavak. Natrijum escin u kombinaciji sa osnovnim faktorom rasta fibroblasta može povećati ekspresiju Bcl-2, inhibirati neuronsku apoptozu, smanjiti oštećenje neurona, nervnih aksona i mijelinskih ovojnica, promovirati funkcionalni oporavak nakon ozljede kičmene moždine, poboljšati motoričku funkciju i ima sinergijski zaštitni učinak protiv nerva kičmene moždine. aescin može smanjiti nivoe TNF-, MMP-9, COX-2 i prostaglandina E2 (PGE2), poboljšati permeabilnost krvno-moždane barijere, smanjiti cerebralni edem i ima dobar terapeutski učinak na cerebralni edem kod miševa s akutnim trovanjem dimetoatom.
4. Gastrointestinalni zaštitni efekti: escin može inhibirati lučenje želučane kiseline i zaštititi sluznicu probavnog trakta. Može inhibirati H+/K+ ATPazu, smanjiti lučenje želučane kiseline, povećati aktivnosti SOD, katalaze (CAT) i GSH-Px, povećati nivoe TNF-, P-selektina i adhezionog molekula vaskularnih ćelija-1 (VCAM-1) u mukoznom tkivu želuca i štiti sluznicu želuca. Li et al. otkrili su da escin može povećati ekspresiju proteina uske spojnice klaudin-5, smanjiti oštećenje jetre uzrokovano endotoksinom i oštećenje crijevne sluznice i ublažiti disfunkciju crijevne epitelne barijere.
Nadalje, escin može ubrzati gastrointestinalni motilitet, promovirati gastrointestinalni tranzit i smanjiti postoperativne adhezije. Matsuda i dr. otkrili su da escin može ubrzati gastrointestinalni motilitet kod miševa. Mehanizam može uključivati stimulaciju sinteze serotonina (5-HT), interakciju sa 5-HT2 receptorima, što dovodi do povećanog oslobađanja NO i endogenih prostaglandina (PG). aescin može ublažiti postoperativne crijevne adhezije, inhibirati akutnu upalu, smanjiti povećanu vaskularnu permeabilnost, obnoviti crijevni motilitet, ubrzati gastrointestinalni tranzit, inhibirati stvaranje granuloma, inhibirati stvaranje adhezije i promovirati oporavak motoričke funkcije.
5. Analgetski, antivirusni, efekti regulacije energetskog metabolizma i poboljšanja vaskularnog tonusa: Intratekalna injekcija escina može blokirati hiperalgeziju izazvanu formaldehidom-, inhibirati formaldehidom-indukovano povećanje c-fos-a i fosforilirani protein-kinase aktivirati (p-p38 MAPK), smanjuju upalni bol i nociceptivni osjećaj u dorzalnom rogu kičmene moždine i inhibiraju ponašanja povezana s bolom. derivati escina značajno inhibiraju virus svinjske epidemije dijareje, smanjujući njegovu aktivnost replikacije virusa i pokazujući nisku citotoksičnost. aescin pokazuje dobre inhibitorne, pa čak i ubijajuće efekte protiv virusa herpes simplex tipa 1 (HSV-1), kao i RNA virusa sa omotačem negativnog-sensa i RNA virusa sa omotačem pozitivnog-sensa (kao što je virus denga tipa 2). Međutim, nema efekta na DNK viruse bez ovojnice (kao što je adenovirus-5), tako da posjeduje širok antivirusni spektar.
escin može inhibirati pražnjenje želuca, transport glukoze iz želuca u tanko crijevo i unutar ruba tankog crijeva, odgađajući tako apsorpciju glukoze, ali ne snižava razinu glukoze u krvi. Također može povećati nivoe insulina u serumu, povećati iskorištavanje glukoze u tkivima osjetljivim na inzulin-i smanjiti povećanje nivoa glukoze u krvi uzrokovano ishranom s visokim udjelom-masti. Može sniziti nivoe leptina u serumu, regulisati unos hrane i energetski metabolizam kroz centralne i periferne specifične receptorske puteve, smanjiti apetit i povećati brzinu energetskog metabolizma. Snižavanjem nivoa slobodnog tiroksina (FT4) i povećanjem nivoa trijodtironina (T3) kod pojedinaca koji su na dijeti sa-mastima, smanjuje se sinteza ATP-a i povećava potrošnja ATP-a u procesima zavisnim od hormona štitnjače- kako bi se osigurala energija, čime se kontrolira težina. Nadalje, može povećati nivoe lipoproteina visoke{10}}holesterola (HDL-C), ali ne utiče na metabolizam serumskog lipoproteina niske{12}}holesterola niske gustine (LDL-C) i triglicerida.
escin ima značajan učinak na ublažavanje edema testisa uzrokovanog varikokelom kod pacova. Može značajno smanjiti gustoću polimorfonuklearnih leukocita u oboljelom tkivu testisa, značajno povećati broj spermatozoida i na kraju preokrenuti lezije testisa uzrokovane varikokelom. Može poboljšati vanćelijsku vensku kontrakciju zavisnu od Ca2+- i time povećati venski tonus, ali ometa endogene vazokonstriktore kao što su agonisti -adrenergičkih receptora i agonisti receptora angiotenzina II (Ang II), kao i vazokonstrikciju uzrokovanu depolarizacijom membrane. Stoga, efikasnost-dugotrajne upotrebe kod pacijenata sa varikokelom možda nije idealna.
