Scutellaria baicalensis, višegodišnja biljka koja pripada rodu Scutellaria iz porodice Lamiaceae, tradicionalna je i široko korištena kineska ljekovita biljka, prvi put zabilježena u *Shennong Bencao Jing* (Shennongov klasik Materia Medica). Posjeduje klasične efekte kao što su uklanjanje vrućine i sušenje vlage, čišćenje vatre i detoksikacija, zaustavljanje krvarenja i umirenje fetusa. Savremene farmakološke studije potvrdile su da su osnovne aktivne tvari Scutellaria baicalensis flavonoidi, među kojima baikalin i baicalein imaju najveći sadržaj, najjaču aktivnost i najopširnije su proučavani. Baicalein je aglikon baikalina; ova dva se mogu interkonvertovati in vivo, pokazujući visoko preklapajuće farmakološke aktivnosti, ali značajne razlike u intenzitetu i ciljnim mestima. Posljednjih godina, s razvojem molekularne biologije, sekvenciranja signalnih puteva i tehnologije molekularnog spajanja, produbilo se razumijevanje farmakoloških efekata i molekularnih mehanizama baikalina i baicaleina. Njihove višedimenzionalne farmakološke aktivnosti, uključujući anti-inflamatorne, antioksidativne, antitumorske, neuroprotektivne, antivirusne i organ-zaštitne efekte, postepeno su potvrđivane, pružajući čvrstu teorijsku podršku njihovoj kliničkoj primjeni i razvoju novih lijekova. Ovaj članak sistematski pregleda nedavne nalaze istraživanja, sažima osnovne farmakološke efekte, molekularne mehanizme i trenutni istraživački status i baikalina i skutelarina, i analizira trenutna ograničenja istraživanja, pružajući referencu za kasnija osnovna istraživanja i klinički prijevod.
1. Materijalna osnova i in vivo metaboličke karakteristike
Baicalin je najzastupljeniji flavonoid glikozid u Scutellaria baicalensis, sa hemijskom strukturom 5,6-dihidroksi-7-O-glukuronske kiseline flavonoida. Ima slabu rastvorljivost u vodi i izuzetno nisku rastvorljivost lipida, što rezultira niskom oralnom bioraspoloživosti. Baicalein je aglikonski oblik baikalina nakon uklanjanja glukuronske kiseline. Njegova rastvorljivost u lipidima je značajno poboljšana, omogućavajući mu da lakše prodre kroz ćelijske membrane, krvno-moždanu barijeru i druge biološke membranske strukture, što rezultira boljom efikasnošću apsorpcije in vivo u poređenju sa baikalinom.
Metabolizam ova dva lijeka je usko povezan: nakon oralne primjene, baikalin se ne može direktno apsorbirati u tankom crijevu. Treba ga hidrolizirati u baicalein pomoću -glukuronidaze crijevne flore. Nakon apsorpcije u krvotok, neki baicalein se može re-konjugirati sa glukuronskom kiselinom, pretvarajući se nazad u baikalin i metilirane metabolite, cirkulirajući i ispoljavajući svoje efekte. Ovaj jedinstveni način metaboličke transformacije određuje sinergističke i diferencirajuće efekte dva lijeka in vivo. U poređenju sa baikalinom, baicalein ima brži početak djelovanja i širu distribuciju u tkivu, dok baicalin ima duži metabolički poluvijek-i duže djelovanje. Oba također posjeduju prednosti niske toksičnosti i niske otpornosti na lijekove tipične za prirodne lijekove.
2. Osnovni farmakološki efekti i molekularni mehanizmi
2.1 Anti-inflamatorni i antioksidativni efekti
Upala i oksidativni stres ključni su faktori koji izazivaju većinu kroničnih bolesti, oštećenja organa i razvoja tumora u tijelu. Ovo su također ključne farmakološke mete baikalina i baicaleina. Oba mogu sinergistički inhibirati upalu i hvatati slobodne radikale kisika kroz više puteva, pri čemu baicalein pokazuje znatno jače antioksidativne i anti-inflamatorne aktivnosti od baikalina.
Što se tiče antiinflamatornog mehanizma, oba primarno ciljaju na klasični TLR4/NF-κB upalni signalni put, inhibirajući aktivaciju puta izazvanu upalnim stimulansima kao što je lipopolisaharid (LPS), smanjujući oslobađanje nizvodnih faktora pro- nefaktora tumora kao {{3}4}inflamacije (TNF-), interleukina-1 (IL-1) i interleukina-6 (IL-6), a istovremeno inhibiraju ekspresiju inducibilne sintaze dušikovog oksida (iNOS), smanjujući sintezu inflamatornog medijatora dušikovog oksida, blokirajući tako inflamatornu reakciju na njegovom izvoru. Nadalje, baicalin može specifično inhibirati p38 MAPK/cPLA2 signalni put, smanjujući inflamatornu infiltraciju u tkivima mozga, jetre i bubrega, te efikasno ublažavajući lokalni edem i oštećenja tkiva.
Njegov antioksidativni mehanizam se uglavnom oslanja na dvostruki put: direktno hvatanje reaktivnih vrsta kiseonika (ROS) i aktiviranje endogenog antioksidativnog sistema. Oba mogu direktno ukloniti višak ROS nakupljenog u tijelu, smanjujući oštećenje ćelijskih membrana, DNK i proteina oksidativnim stresom; istovremeno, pojačava ekspresiju antioksidativnog proteina heme oksigenaze-1 (HO-1), pojačava aktivnost endogenih antioksidansa kao što su superoksid dismutaza i glutation, jača antioksidativni kapacitet tijela i održava ćelijsku redoks homeostazu.
2.2 Antitumorski efekti
Pretkliničke studije posljednjih godina potvrdile su da baicalin i baicalein imaju značajne inhibitorne efekte na različite tumorske ćelije, uključujući rak pluća, rak dojke, rak debelog crijeva i rak kože. Oni ispoljavaju svoje antitumorsko djelovanje kroz višestruke puteve, kao što su intervencija u proliferaciji tumorskih stanica, apoptoza, invazija i metastaza, angiogeneza i regulacija tumorskog mikrookruženja, bez značajne toksičnosti za normalne stanice. U poređenju s tradicionalnim lijekovima za kemoterapiju, oni posjeduju prednosti visoke selektivnosti i niske toksičnosti.
Što se tiče inhibicije proliferacije tumora i indukcije apoptoze, oba mogu zaustaviti ćelijski ciklus tumorskih ćelija, zaustavljajući ćelije raka debelog crijeva i ćelije raka dojke u S fazi i G2/M fazi, inhibirajući abnormalnu diobu i proliferaciju ćelija. Istovremeno, oni aktiviraju put mitohondrijske apoptoze, povećavajući ekspresiju pro-apoptotskog proteina Bax i smanjujući ekspresiju anti-apoptotskog proteina Bcl-2, aktivirajući kaspazu-3/9 apoptotičke proteaze programirane tumorske proteaze i u ćeliji. Nadalje, baicalein može ciljati i inhibirati aktivnost 12-lipoksigenaze (12-LOX), smanjiti proizvodnju protumorskog metabolita 12(S)-HETE i blokirati transdukciju signala proliferacije tumorskih stanica.
U inhibiciji invazije tumora i metastaza, oba lijeka mogu smanjiti ekspresiju matriksnih metaloproteinaza MMP-2 i MMP-9, inhibirati degradaciju bazalne membrane tumorske ćelije i ekstracelularnog matriksa, te blokirati epitelno-mezenhimsku tranziciju tamo i procesom distazije tumora u metastazi (EMT). U regulaciji angiogeneze tumora, oni ciljaju signalnu osovinu VEGF/VEGFR2, smanjuju stabilnost faktora HIF-1 induciranog hipoksijom, inhibiraju angiogenezu tumora, prekidaju opskrbu nutrijentima tumorskim stanicama i potiskuju rast tumora.
U regulaciji tumorskog mikrookruženja, oba lijeka mogu modulirati funkciju imunih ćelija povezanih s tumorom- i stromalnih stanica, promovirati infiltraciju CD8⁺ T stanica u tumorskom tkivu, smanjiti ekspresiju PD-L1 u tumorskim stanicama i poništiti imunološki bijeg tumora; istovremeno, inhibiraju abnormalnu aktivaciju tumor-povezanih fibroblasta (CAF), poboljšavaju imunosupresivno stanje tumorskog mikrookruženja i pojačavaju anti-imuni odgovor tijela protiv tumora. Nadalje, oba lijeka mogu inhibirati abnormalni metabolizam tumorskih ćelija i ispoljiti tumor{7}}supresivne efekte regulacijom klasičnih tumorskih signalnih puteva kao što su PI3K/AKT/mTOR i STAT3.
2.3 Neuroprotektivni efekti
Baicalin i baicalein mogu prodrijeti kroz krvno{0}}moždanu barijeru i imati dobre zaštitne i popravljajuće efekte na neurološke bolesti kao što su ishemijski moždani udar, Alchajmerova bolest i Parkinsonova bolest. Njihovi osnovni mehanizmi su usko povezani sa anti-inflamacijom, anti-oksidacijom, inhibicijom apoptoze neurona i poboljšanjem neuralne mikrocirkulacije.
Kod cerebralne ishemije-reperfuzijske ozljede, oba mogu inhibirati oksidativni stres i upalne odgovore nakon cerebralne ishemije-reperfuzije, smanjiti sadržaj vode u moždanom tkivu i područje infarkta, inhibirati neuronsku apoptozu i poboljšati cerebralnu mikrocirkulaciju i deficite neuroloških funkcija. Za neurodegenerativne bolesti, baicalein može smanjiti oštećenje neurona uzrokovano inflamatornim faktorima inhibiranjem cPLA2 posredovanih neuroinflamatornih odgovora; također reguliše holinergički sistem u mozgu, inhibira aktivnost acetilholinesteraze, povećava nivoe acetilholina u mozgu, poboljšava učenje i funkciju pamćenja i odgađa degenerativne promjene neurona. Nadalje, oba mogu regulirati redoks ravnotežu centralnog nervnog sistema, smanjiti oštećenje neurona uzrokovano akumulacijom ROS-a i imati određeni interventni učinak na kroničnu ozljedu mozga i neuropatski bol.
2.4 Antivirusni efekti
Oba imaju značajnu inhibitornu aktivnost protiv različitih RNA i DNK virusa, posebno koronavirusa, virusa gripe i virusa hepatitisa B, koji su opsežno proučavani. Njihovi antivirusni efekti se uglavnom ostvaruju kroz tri-pristupa: blokiranje virusne invazije, inhibiranje replikacije virusa i regulaciju imunološkog odgovora domaćina.
Što se tiče novog koronavirusa (SARS-CoV-2), in vitro eksperimenti su potvrdili da baikalin može formirati vodikovu vezu sa virusnim S proteinom na mjestu Gln498, blokirajući vezivanje S proteina za ACE2 receptor domaćina, s IC₅₀ od 37,24 μM; baicalin smanjuje virusnu adsorpciju i invaziju tako što smanjuje ekspresiju ACE2 ćelije domaćina, sa IC₅₀ od 109,6 μM. Istovremeno, oba mogu inhibirati aktivnost ključnih enzima virusne replikacije, blokirati transkripciju i sklapanje virusnih gena, smanjiti virusno opterećenje i potisnuti upalnu oluju uzrokovanu virusnom infekcijom, čime se ublažava oštećenje plućnog tkiva. Protiv virusa gripe i virusa hepatitisa B, oba mogu inhibirati replikaciju virusne nukleinske kiseline i ekspresiju proteina, blokirati ciklus replikacije virusa i istovremeno regulirati imunološku funkciju tijela, povećavajući kapacitet uklanjanja virusa.
2.5 Multi-Zaštitni efekti na organe
2.5.1 Zaštita jetre
Baicalin i baicalein imaju zaštitne efekte protiv hemijski izazvanog oštećenja jetre, alkoholnog oštećenja jetre, ne-nealkoholne masne bolesti jetre i fibroze jetre. Njihovi mehanizmi uključuju inhibiciju upale jetre i oksidativnog stresa, smanjenje indikatora funkcije jetre kao što su transaminaze i bilirubin; inhibiranje aktivacije zvjezdanih stanica jetre, smanjenje taloženja kolagena i odlaganje progresije fibroze jetre; a istovremeno reguliše metabolizam lipida u jetri, smanjuje nakupljanje lipida u hepatocitima i poboljšava patološko oštećenje masne jetre.
2.5.2 Kardiovaskularna zaštita
I baicalin i baicalein mogu zaštititi integritet vaskularnog endotela i poboljšati funkciju vaskularnog endotela kroz antioksidativne, anti-inflamatorne i inhibicijske efekte apoptoze vaskularnih endotelnih ćelija; oni također reguliraju metabolizam lipida, inhibiraju abnormalnu agregaciju trombocita i smanjuju rizik od ateroskleroze. Nadalje, oni mogu regulirati homeostazu kalcijuma u ćelijama miokarda, smanjiti reperfuzijsku ozljedu ishemije miokarda-i poboljšati kontraktilnu funkciju miokarda, pokazujući potencijalnu vrijednost intervencije za kardiovaskularne bolesti kao što su hipertenzija i koronarna bolest srca.
2.5.3 Zaštita bubrega
Inhibiranjem TLR4/NF-κB-posredovanih inflamatornih odgovora i oksidativnog stresa u bubrežnom tkivu, baikalin i skutelarin smanjuju oštećenje epitelnih stanica bubrežnih tubularnih ćelija, smanjuju izlučivanje proteina u urinu i poboljšavaju funkciju bubrega, ispoljavaju značajne zaštitne efekte na bubrege protiv lijekova{3} zaštitne na bubrege. nefropatija i druge hronične povrede bubrega.
3 Ograničenja istraživanja i postojeći problemi
Dok su farmakološka istraživanja baikalina i skutelarina formirala relativno potpun sistem, nekoliko nedostataka još uvijek ometa njihovo kliničko prevođenje. Prvo, postoji nepovezanost između osnovnih istraživanja i kliničke primjene. Postojeće studije su uglavnom in vitro eksperimenti sa ćelijama i eksperimenti na životinjskim modelima, bez velikih-razmjera, više-centričnih, dugoročnih-nasumičnih kontroliranih kliničkih ispitivanja. Nedostaje sistematska podrška podataka o kliničkoj dozi, načinu primjene, trajanju efikasnosti i dugotrajnoj{6}}sigurnosti ova dva lijeka. Drugo, istraživanja o njihovim mehanizmima djelovanja nisu dovoljno{8}}dubina. Većina studija se fokusira na klasične signalne puteve, sa ograničenim istraživanjem o novim ciljevima kao što je regulacija nekodirajuće RNK, crijevne mikrobiote i epigenetike. Nadalje, molekularni mehanizmi njihovog sinergističkog i diferencijalnog djelovanja nisu u potpunosti razjašnjeni. Treće, formulacije imaju značajne nedostatke. Baicalin ima slabu topljivost u vodi i lipidima, dok se baicalein brzo metabolizira in vivo s kratkim poluživotom-. Postojeće oralne formulacije imaju nisku bioraspoloživost, a postoji i nedostatak novih, visoko efikasnih, ciljanih i dugotrajnih formulacija{16}}. Četvrto, odnos doze{18}}efekta je nejasan. Nedostaju sistematske studije o razlikama u farmakološkoj aktivnosti i toksičnosti ova dva lijeka pod različitim dozama i ciklusima doziranja, što otežava usmjeravanje preciznih kliničkih lijekova.
4 Izgledi istraživanja
Sa produbljivanjem modernih istraživanja prirodnih lijekova, više-ciljane i niskotoksične-farmakološke prednosti baicalina i baicaleina postaju sve istaknutije, imaju široke izglede za razvoj novih lijekova i kliničku primjenu. Buduća istraživanja mogu se fokusirati na četiri smjera: Prvo, provesti standardizirana klinička ispitivanja kako bi se odredila optimalna doza, režim primjene i sigurnosni pragovi za oba lijeka u liječenju različitih bolesti, promovirajući prevođenje nalaza osnovnih istraživanja u kliničke primjene; drugo, koristiti multi-omične tehnologije, molekularno spajanje, uređivanje gena i druge metode za duboko istraživanje novih ciljeva i signalnih puteva oba lijeka, razjašnjavajući njihove razlike u aktivnostima i sinergijske mehanizme; treće, optimizirati procese formulacije, razvijajući nove ciljane formulacije kao što su nano-formulacije, liposomi i mikrosfere kako bi se poboljšala njihova rastvorljivost i biodostupnost, povećavajući efikasnost ciljane terapije; četvrto, istražiti kombinirane režime lijekova oba lijeka, pojašnjavajući njihove sinergističke efekte i mehanizme smanjenja toksičnosti s lijekovima za kemoterapiju, anti-lijekovima za upale i antivirusnim lijekovima, pružajući nove strategije za kliničko kombinovano liječenje.
5 Zaključak
Baicalin i baicalein, kao osnovne aktivne komponente Scutellaria baicalensis, postale su vruće teme u istraživanju prirodnih lijekova zbog svojih višestrukih farmakoloških aktivnosti, uključujući anti-inflamatorne, antioksidativne, antitumorske, neuroprotektivne, antivirusne i više-zaštitne aktivnosti. Regulirajući višestruke signalne puteve i intervenirajući u više ključnih faza razvoja bolesti, oni pokazuju više-ciljane, širok-spekter i nisku{5}}farmakološke karakteristike. Iako se trenutna istraživanja još uvijek suočavaju s izazovima kao što su nedovoljno kliničkih dokaza, zaostajanje u optimizaciji formulacije i neadekvatno istraživanje mehanizama, mehanizmi djelovanja ove dvije supstance će se postepeno poboljšavati kontinuiranim inovacijama modernih tehnika farmakološkog istraživanja. Njihov potencijal primjene u područjima kao što su prevencija i kontrola kroničnih bolesti, pomoćna terapija raka, antivirusna terapija i popravak oštećenja organa će se dalje istraživati, dajući nove ideje i smjernice za inovativno istraživanje i razvoj prirodnih lijekova i liječenje kliničkih bolesti.
Shaanxi Lvke Chunyuan Biotechnology Co., Ltd.
Naša adresa
Huaxia Yue World, Weibin District, Baoji City, Shaanxi Province, Kina
Broj telefona
86-13992760792( Grace liu menadžer prodaje)
E-pošta
